资料来源：学术经纬
本周，《自然》在线发表了一篇关于基因编辑的重要论文。华盛顿大学的约瑟夫穆格斯教授与布罗德研究所的刘中达教授合作开发了“第一个精确编辑线粒体基因的分子工具”。
一旦研究成果发表，它们很快就受到了业界的称赞。顶级学术期刊如《自然》 《科学》专门出版了新闻介绍。研究线粒体疾病的专家评论说，这项研究用“非常聪明的策略”解决了线粒体领域的圣杯问题。
线粒体：基因编辑最后一个角落
使用CRISPR/Cas-9系统和相关技术，科学家现在可以方便而准确地改变DNA。但到目前为止，各种广泛使用的基因编辑工具是大多数遗传信息的储存场所，这些信息在细胞核中发挥作用。是的，只是“最多”。细胞中的一些遗传信息储存在线粒体中。
大多数人类细胞中有数千个线粒体(红色)，每个线粒体都有自己的基因。线粒体中的脱氧核糖核酸编码13种蛋白质，尽管数量不多，但每种蛋白质都参与细胞的能量供应。线粒体基因突变可能导致数十种代谢性疾病，包括心肌病、Leber遗传性视神经病变等，这些疾病目前尚无治愈方法。如果有一种基因编辑工具可以准确地纠正线粒体基因，这无疑将为这类疾病的治疗打开大门。
然而，对于CRISPR系统，线粒体很难触及。困难之一是CRISPR系统依赖一小块引导核糖核酸来定位基因组中的特定位置，但是没有人知道如何让引导核糖核酸通过线粒体膜进入线粒体。
“驯服野兽”
在这次研究中，这个障碍终于被打破了！关键是一种特殊的细菌毒素。
微生物学家Mougous教授和他的同事在研究细菌如何通过毒素相互攻击时有了一个意想不到的发现。他们发现了一种细菌脱氨酶，它可以直接修饰双链DNA上的碱基，并将胞嘧啶转化为尿嘧啶，从而杀死其他细菌。过去，微生物学家发现了一些细菌脱氨酶，但它们都作用于单链脱氧核糖核酸或单链核糖核酸。因此，脱氨酶毒素作用于双链DNA是非常不正常的。
科学家们敏锐地意识到，“这种细菌毒素的特性可以使它与非CRISPR DNA定位系统配对，”刘如谦教授说，“这样我们终于可以在生物学的最后一个角落————线粒体DNA——进行精确的基因组编辑。”
一种特殊的脱氨酶可以直接修饰脱氧核糖核酸双链上的碱基。然而，这种细菌毒素对人体细胞是有毒的，如果不加以控制，它会肆意破坏DNA。为了“驯服野兽”，科学家们想出了一个聪明的办法：根据脱氨酶的蛋白质结构，他们把它分成两个不活跃的片段，只有当它们到达特定的位置后相遇，脱氨酶的功能才能恢复。
为此，研究人员将脱氨酶的两个片段分别与TALE蛋白结合。后者是一种脱氧核糖核酸结合蛋白。在线粒体靶向序列的作用下，它可以进入线粒体，与特定的线粒体DNA序列结合，让脱氨酶在这里工作，最终将碱基C-G转化为T-A.
线粒体碱基编辑器DDcbe未来的发展的工作原理
接下来，在人类细胞中，研究人员证实了DdCBE系统的编辑能力。他们测试了线粒体基因组中的五个基因，经过3-6天的处理，碱基编辑效率达到了49%。
“这是一个质的飞跃。如果我们能进行靶向突变，我们就能开发出研究疾病相关突变的模型，确认疾病突变的实际影响，并筛选出针对相同途径的药物。”主要作者之一，负责分析线粒体功能的Vamsi Mootha教授说。
Mougous教授说，这个线粒体碱基编辑器只是一个开始。科学家希望继续发现更多的脱氨酶，并开发新的编辑器来修饰线粒体基因的其他碱基。
正如《自然》所评论的，线粒体基因组的实验性改变可以帮助我们“更好地理解线粒体DNA突变在复杂疾病、癌症和衰老相关细胞功能障碍中的作用”，并且该研究“在开发线粒体疾病的基因治疗方面取得了关键进展”，这向我们展示了能够有效治疗线粒体疾病的未来。我们期待着这一天的早日到来。
