资料来源：自然自然研究
原作者：弗莱林天主教，斯科特j鲁索
图像来源：像素几个世纪以来，大脑和身体之间的相互作用引起了无数科学家和哲学家的兴趣。古希腊医生盖伦认为脾脏是黑胆汁的来源，黑胆汁分泌过多被认为会导致抑郁症。如今，研究逐渐揭示了大脑和身体之间的相互作用如何以复杂的方式影响健康的各个方面，从情绪到免疫功能。脾脏作为淋巴系统的一部分，促进免疫防御，是启动免疫系统适应性免疫反应的主要中枢器官，负责防御特定病原体。
脾脏是大脑自上而下控制的目标。张旭等在《自然》发表的文章揭示了这种自上而下控制的一个方面，即适应性免疫系统的调节，这将我们对脑脾联系的认识提升到了一个新的高度。
脾脏对免疫反应的贡献主要发生在脾脏，被称为抗原的肽片段被呈现给免疫细胞，这些免疫细胞来自聚集在全身的免疫细胞。如果T细胞结合并识别这种抗原，则表明可能存在异常细胞或入侵者，它们将激活T细胞，然后激活免疫细胞B细胞。b细胞分化成浆细胞，浆细胞分泌针对这种抗原的抗体，然后释放到血液中以抵抗感染。
张旭等人的大脑控制抗体的产生，他们描述了大脑和脾脏之间的一个回路来促进免疫防御。作者将一种能被免疫细胞识别的抗原(肽片段)注射到实验动物体内。将实验动物放在高处可以激活神经元产生促肾上腺皮质激素。这些神经元位于大脑中对压力做出反应的区域，被称为中央杏仁核(CeA)和下丘脑室旁核(PVN)。细胞环路将这些激活的神经元与脾神经连接起来，并驱动它们释放去甲肾上腺素。当一种叫做CD4的T细胞受体与抗原结合时，这种免疫细胞就会被激活。当这些细胞遇到从脾脏释放的去甲肾上腺素(它与肾上腺素能受体结合)时，它会导致T细胞分泌乙酰胆碱。乙酰胆碱与免疫细胞B细胞上的烟碱受体结合，导致它们分化成浆细胞。浆细胞通过产生识别激活T细胞的特定抗原的抗体来增强免疫防御。
脾脏活动受自主神经系统控制，自主神经系统是神经系统的一部分，负责调节器官。更具体地说，脾脏主要由交感神经系统控制，与“战斗或逃跑”反应有关。然而，我们对上游大脑区域知之甚少，该区域可能与脾自主神经系统相连以控制它，然后控制适应性免疫。一项早期的老鼠研究[5]发现，刺激大脑腹侧被盖区的部分大脑奖赏回路可以增强免疫反应和抵抗有害细菌。
张旭和他的同事们开发了一种手术技术来切除小鼠脾脏中的神经，这种技术主要是切断自主神经系统的信号输入，阻止大脑自上而下控制脾脏。手术后给小鼠注射抗原。对照组小鼠接受假手术(不切除神经)，分泌抗该抗原抗体的浆细胞显著增加；然而，在失神经支配的小鼠中没有这种浆细胞增加的现象，这表明脾神经活动可以调节浆细胞的产生，从而调节适应性免疫。
作者想弄清楚在这种情况下，什么样的分子机制参与了浆细胞的形成。因此，作者研究了能与神经递质乙酰胆碱结合的不同受体的表达。乙酰胆碱是自主神经系统中的一种关键信号分子。张旭等报道了B细胞表达一种叫做烟碱受体的乙酰胆碱受体，并鉴定了其蛋白亚基，包括一个叫做Chrna9的亚基。为了测试含Chrna9的烟碱受体在浆细胞形成中的作用，张旭等人将能够产生免疫细胞的造血干细胞移植到去除了自身造血干细胞的小鼠中。当移植的造血干细胞来自缺乏Chrna9编码基因的小鼠时，注射抗原的移植小鼠产生的浆细胞数少于移植有完整Chrna9编码基因的造血干细胞的小鼠。这些结果表明浆细胞的形成需要烟碱受体的存在。
当被称为CD4 T细胞的T细胞被抗原识别激活时，它们在遇到去甲肾上腺素后分泌乙酰胆碱。作者揭示CD4 T细胞作为中继站，从脾神经释放去甲肾上腺素，随后形成乙酰胆碱依赖的浆细胞。
为了绘制连接脾和脑的神经回路，作者采用逆行追踪技术监测病毒编码的荧光蛋白的表达，该蛋白可以在连接神经元的不同突触之间“跳跃”。因此，张旭和他的同事可以追踪输入到脾脏特定细胞的所有上游信号，从而识别出两个关键的大脑区域(杏仁核中央核和下丘脑室旁核)，这两个区域包含与脾神经相连的神经元。这些区域是对心理压力如恐惧和威胁做出反应的主要中枢，并在调节神经内分泌激素的产生中发挥重要作用，如通过下丘脑-垂体-肾上腺轴。
这两个脑区中的一组神经细胞可以释放促肾上腺皮质激素，这被认为在启动人类应激反应中起着关键作用。为了确定产生促肾上腺皮质激素的神经元是否影响脾脏，张旭等人用光遗传学方法刺激这些神经元，并用电生理方法记录神经元的放电，以评估这是否会影响脾神经的激活。这为脑-脾连接提供了重要的功能证据，因为这种刺激将增加脾神经细胞的放电。作者还报告说，抑制或去除任何大脑区域产生促肾上腺皮质激素的神经元都会影响抗原注射后浆细胞的形成。相反，激活神经元可以促进浆细胞的形成。
尽管这些基于回路的实验方法为脑-脾轴的存在提供了关键的证据，作者仍然需要使用适当的干预来激活大脑“压力中心”来测试他们的模型。然而，中枢杏仁核和下丘脑室旁核神经元的作用通路可使肾上腺在应激时分泌糖皮质激素，糖皮质激素可能具有免疫抑制作用。
因此，作者认为肾上腺分泌的糖皮质激素浓度可能取决于应激的严重程度。为了避免糖皮质激素驱动的免疫抑制对抗体产生分析的干扰，张旭等人将小鼠置于透明平台上，仅诱导小鼠产生中度应激。注射抗原后，置于高平台上的小鼠产生抗原特异性抗体，而置于更严重应激情景下的小鼠不产生抗体。作者证明这种抗体产生依赖于脑回路中能产生促肾上腺皮质激素的神经元。
越来越多的证据表明，免疫系统的失调可以自下而上地促进与多种神经精神疾病相关的行为。张旭和他的同事的研究提供了相反方向的见解：大脑如何自上而下调节免疫系统。这种脑-脾通路是否也存在于人体内还需要进一步的研究。作者的研究揭示了一种令人兴奋的新可能性，即激活特定的大脑区域(通过行为干预或神经调节技术的选择性刺激，如经颅磁刺激)可以调节免疫系统。回到盖伦博士一开始提到的，他曾经认为脾脏是大脑和身体之间联系的关键部分，而这个观点是正确的。然而，他关于脾脏如何导致抑郁症的观点现在应该让位于大脑如何调节抗体产生以促进康复的新观点。
